Resolver el rompecabezas de la migraña con la ciencia genética

Sabemos desde hace generaciones que la migraña tiende a ser hereditaria, pero no hemos comprendido todas las formas en que nuestros genes nos hacen susceptibles a los ataques de migraña. Ahora, gracias a los increíbles avances en la ciencia de la genética humana, estamos aprendiendo más sobre las complejidades de la migraña. Descubrimientos que no hace mucho parecían ciencia ficción están dando esperanzas a los profesionales de hoy en día de que algún día podrían determinar qué tratamientos funcionarían en su caso con un simple frotis de ADN.

¿Qué es la ciencia genética?

Los científicos empezaron a teorizar sobre lo que hoy conocemos como ciencia genética moderna alrededor de la década de 1860, estudiando los rasgos heredados en animales y plantas. En la década de 1950, los científicos ya habían determinado la estructura básica del ADN, la parte de cada célula que lleva nuestro código genético, pero no fue hasta la década de 1970 cuando los científicos pudieron empezar a ver la
detalles
de estos códigos.

En 1977, los investigadores realizaron la primera «secuenciación del ADN», es decir, el proceso de cartografiar las cuatro sustancias que lo componen. Esas sustancias, llamadas nucleótidos, siempre se combinan en determinados pares de bases (adenina con timina, o AT, y guanina con citosina, o GC). Un diagrama del ADN parece una estructura de doble hélice, o una escalera en espiral. Esos pares de nucleótidos forman los «peldaños de la escalera» que conectan las dos espirales. Puede que sólo haya dos tipos de peldaños, pero hay un número casi infinito de formas en que esos peldaños pueden construir una escalera determinada. El primer ADN que los científicos descifraron con la secuenciación del ADN fue un virus llamado bacteriófago con 11 genes y unos 5.000 escalones^.1

Entonces llegó el equivalente genético del primer alunizaje. El 12 de febrero de 2001, dos revistas científicas publicaron los detalles del Proyecto Genoma Humano (PGH), un esfuerzo de cooperación internacional de décadas de duración para descifrar el plan genético humano básico. Cerca de 3.000 investigadores de todo el mundo trabajaron juntos para cartografiar el genoma humano básico, que tiene unos 20.500 genes humanos y más de
tres mil millones
n pares de bases o peldaños^.2

En los 20 años transcurridos desde la primera publicación del Proyecto Genoma Humano, nuestro conocimiento del código genético humano ha crecido exponencialmente, incluida nuestra comprensión de la migraña.

Migraña y herencia

Los expertos aceptan desde hace tiempo la evidencia de que la migraña tiene un fuerte componente genético. Si uno de tus padres biológicos tuvo crisis de migraña, las probabilidades de que tú también las tengas son del 50%. Si ambos padres biológicos las tenían, las probabilidades aumentan hasta el 75%.

Dado que el estigma que rodeaba a la migraña era aún peor en generaciones pasadas, muchas personas nunca oyeron la «palabra con m» mientras crecían. Muchas personas, sin embargo, recuerdan historias sobre familiares que tenían «dolores de cabeza enfermizos», que permanecían en habitaciones oscuras y silenciosas durante horas o días seguidos, o que vomitaban cada vez que tenían esos dolores de cabeza enfermizos.

Las personas que sufren crisis de migraña no siempre conocen sus antecedentes familiares, pero cuando lo hacen es probable que observen un patrón familiar.

Muchos tipos de migraña, muchos genes

Solemos decir «enfermedad migrañosa», pero genéticamente puede ser más bien «ENFERMEDAD migrañosa». Hay muchos genes implicados en el rompecabezas de la migraña. Las primeras piezas del rompecabezas que descubrieron los científicos correspondían a la migraña hemipléjica, un tipo de migraña relativamente poco frecuente que puede causar debilidad en un lado del cuerpo. Esa debilidad puede ser leve o grave y no siempre se produce en el mismo lado en el que sientes el dolor de cabeza. Las crisis de migraña hemipléjica suelen parecerse a los síntomas de un ictus, lo que puede asustar a pacientes y profesionales médicos.

Se ha descubierto que la migraña hemipléjica está relacionada con variaciones en tres genes específicos. Si tiene la variación en uno de esos tres genes específicos (CACNA1A, ATP12A o SCN1A), puede sufrir esos ataques de migraña hemipléjica.

GWAS-Crowdsourcing Nuestros Genes

Los estudios genéticos de familias con migraña hemipléjica ayudaron a los científicos a identificar los genes específicos implicados en ese tipo de migraña, pero ¿qué ocurre con los demás tipos de migraña? Entre en el GWAS: tipificación genómica. Es como el crowdsourcing del genoma humano. Al estudiar muchos planos genéticos y cruzarlos con la información de los pacientes, los investigadores están aprendiendo que otros subtipos de migraña son, bueno, complicados.

Los estudios del genoma completo sugieren que podría haber unos 100 genes que guardan alguna relación con la migraña.³ Esa cifra no es inamovible, ya que los estudios de seguimiento obtienen resultados diferentes, pero es el tipo de aproximación en el que podríamos encontrarnos.

Los investigadores creen que la susceptibilidad a la migraña está relacionada con lo que denominan polimorfismos de un solo nucleótido o SNP. Los SNP son peldaños atípicos en la escalera del ADN. La mayoría de la gente puede tener un peldaño C en un gen determinado, pero usted puede tener un peldaño T. La mayoría de los peldaños inusuales se encuentran en lugares de partes inactivas del genoma humano, pero algunos están en puntos que aumentan el riesgo de contraer enfermedades.

Si el modelo genético humano básico tiene unas 20.000 escaleras y tres mil millones de peldaños, y hay unas 100 escaleras que podrían tener peldaños defectuosos implicados en la migraña… eso significa que hay potencialmente miles de combinaciones de estos peldaños que podrían hacerle susceptible a la migraña.

Este gráfico de un artículo sobre la genética de la migraña publicado en el Journal of Headache and ^Pain4 ilustra el modo en que la migraña puede no ser un único objetivo, sino varios:

Los genes sospechosos de ser los culpables de la migraña afectan a varias partes diferentes del proceso migrañoso, como el modo en que las neuronas se comunican entre sí o la forma en que los vasos sanguíneos responden a ciertas reacciones. cosas. Hasta ahora, los investigadores sospechan que los genes relacionados con la migraña pueden implicar los siguientes factores.

• Canales iónicos: Son conductos de la membrana celular que regulan el flujo de cargas eléctricas o iones a través de la superficie de la célula.
• Neuronas y sinapsis: Las neuronas son células nerviosas. Si una neurona está dañada o no hace bien su trabajo, no está transmitiendo la señal correcta de la forma correcta por su largo apéndice enjuto (llamado axón). Al final de ese axón se encuentra la sinapsis, el espacio entre el final de una célula nerviosa y el principio de otra. Es el lugar donde una neurona entrega el «testigo» de la señal eléctrica a la neurona siguiente. Estas sinapsis están llenas de neurotransmisores, las sustancias que transmiten esas señales. Si las neuronas no transmiten o captan los neurotransmisores adecuados, o si transmiten una cantidad excesiva o insuficiente de un neurotransmisor, las señales nerviosas no harán lo que se supone que deben hacer.
• Vascular: Los vasos sanguíneos pueden contraerse y dilatarse a medida que llevan sangre a las partes del cuerpo, pero si están rodeados de inflamación o tienen algún tipo de mal funcionamiento, pueden contraerse o dilatarse cuando se supone que no deben hacerlo. Esos acontecimientos pueden ser partes del proceso de un ataque de migraña.
• Homeostasis de los iones metálicos: En nuestras células existen normalmente pequeñas cantidades traza de ciertos metales que ayudan a las células a mantener sus procesos vitales. Si algo va mal en esta área, significa que las células no pueden regular sus funciones vitales normales como se supone que deben hacerlo.

Las complejas combinaciones de defectos genéticos, que varían de una persona a otra, es la razón por la que un tratamiento puede funcionar para una persona y no para otra.

Centrarse en los objetivos adecuados

En los últimos años, los expertos en genética de la migraña han empezado a centrarse en objetivos más específicos y en la forma en que influyen en la enfermedad. Uno de esos expertos es un miembro de nuestro Comité Asesor de Investigación, William Renthal, MD, PhD, del Brigham and Women’s Hospital y de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard.

En una entrevista concedida a la American Headache Society, el Dr. Renthal explicó la nueva frontera de la investigación genética de la migraña: la secuenciación unicelular del ARN^.5

«…[Single-cell RNA sequencing] nos permite medir la expresión de cada gen dentro de células individuales, en lugar de los métodos antiguos que requerían mezclar muchos tipos de células y perder la pista de en qué células se expresaban. Ahora podemos ver qué tipos de células del sistema nervioso expresan realmente los genes asociados a un mayor riesgo de migraña…

Resulta que algunos genes asociados a la migraña se expresan predominantemente en un subtipo específico de células. Esto nos lleva a creer que algunos pacientes pueden tener ciertos tipos de células que son en gran parte responsables de su migraña. Así, si tomamos a dos pacientes de migraña con dolores de cabeza por lo demás similares, uno podría tener un conjunto de genes que hace que sus neuronas funcionen de forma anormal y el otro podría tener un conjunto de genes que hace que sus vasos sanguíneos no se dilaten de la forma correcta. Estas diferencias genéticas y fisiológicas entre pacientes pueden tener importantes implicaciones diagnósticas y terapéuticas. Se necesita más investigación, pero imagino un futuro en el que los especialistas en cefaleas puedan personalizar los tratamientos simplemente a partir de un frotis de mejilla o un análisis de sangre.»

Puede ver el vídeo de la entrevista y su transcripción
aquí
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El futuro de los migrañosos

Si el Dr. Renthal y otros expertos pueden utilizar la información del GWAS para limitar la búsqueda a genes concretos y, a continuación, utilizar la secuenciación de ARN unicelular para afinar su búsqueda de objetivos, podrían descifrar los complejos códigos que hacen que algunos de nosotros seamos tan susceptibles a los ataques de migraña. Eso podría significar avances asombrosos en el diagnóstico y el tratamiento:

• ¿Qué tratamientos agudos le irían mejor? ¿Qué tratamientos preventivos podrían ayudarle más?
• ¿Corre el riesgo de que su patrón migrañoso se convierta en crónico?
• ¿Qué comorbilidades están implicadas en cada subtipo de migraña y qué nos dicen sobre los tratamientos que más le ayudarían?
• ¿Podrían estas pistas ayudarnos a identificar a los familiares con riesgo de padecer migraña y a desarrollar protocolos de prevención?
• ¿Podrían estas pistas genéticas indicar el camino no sólo hacia mejores tratamientos, sino también hacia la curación?

La carga que supone la migraña en la vida real puede ser pesada, sobre todo para los pacientes que no han tenido mucho éxito con los tratamientos disponibles en la actualidad, pero la aceleración de la investigación sobre la migraña nos ha dado más esperanzas que nunca.

En los últimos tres años se han comercializado más tratamientos específicos para la migraña que en los 25 años anteriores, incluidos los primeros tratamientos preventivos. Si los investigadores genéticos continúan esta tendencia, es posible que en nuestra vida podamos disponer de un tratamiento personalizado de la migraña.

Referencias:

1. https://www.bioexplorer.net/history_of_biology/genetics/
2. https://www.genome.gov/human-genome-project/What
3. https://thejournalofheadacheandpain.biomedcentral.com/articles/10.1186/s10194-019-1017-9
4. https://thejournalofheadacheandpain.biomedcentral.com/articles/10.1186/s10194-019-1017-9/figures/1
5. https://americanheadachesociety.org/news/genetics-of-migraine/

CONOZCA AL AUTOR

Lisa sufrió crisis de migraña durante la mayor parte de su vida adulta antes de que le diagnosticaran la enfermedad. Estratega de comunicación, escritora y antigua locutora de radio, vive en la zona de Boston, donde defiende a sus compañeros pacientes de migraña cada vez que puede.